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Nature:英国、南非新冠突变对疫苗实际影响揭晓
发布时间:2021-04-13作者:信息来源:

近日,Nature杂志加速接收了来自美国哥伦比亚大学、美国国立卫生研究院和美国再生元制药(Regeneron Pharmaceuticals)就上述两种突变体病毒的大规模中和抗体及康复者血清筛选研究发现:英国突变株B.1.1.7难以被大多数靶向S蛋白N末端结构域(NTD)的mAb中和,甚至相对性的可以对抗一些靶向受体结合结构域(RBD)的mAb。但它对恢复期血浆或经疫苗免疫后血清没有更大的抵抗力。

  然而,南非突变体B.1.351的研究结果更令人担忧,因为这种变异不仅难以被大多数NTD mAb所中和,而且还可以抵抗多个单独的靶向RBD mAb这在很大程度上归因于E484K突变。此外,南非突变株B.1.351对恢复期血浆(约9.4倍)和经疫苗免疫血清(约10.3-12.4倍)的中和作用具有明显的抵抗力

 

 

  01背景介绍

  自疫情爆发以来,SARS-CoV-2就发生了缓慢的进化,其中包括占主导地位的具有D614G突变的变异体。但是,仅具有此突变的病毒似乎在抗原学上并不明显。

  SARS-CoV-2 B.1.1.7,也称为501Y.V1,于20209月在英格兰东南部出现,并由于其增强的可传播性而迅速成为英国的主要变异。现在,这种毒株已经蔓延到50多个国家,并且有迹象表明,这种毒株可能更具毒性。B.1.1.7除D614G外还包含8个刺突位置的突变,包括NTD中的两个缺失(69-70del和144del),RBD中的一个突变(N501Y)和弗林蛋白酶切割位点附近的一个突变(P681H)。

  SARS-CoV-2 B.1.351,也称为501Y.V2,于2020年末出现在南非东开普。此后,该变体已成为本地主导,也具有增强的传染力。B.1.351除D614G外还包含9个刺突突变,包括NTD中的一簇突变(例如242-244del和R246I),RBD中的3个突变(K417N,E484K和N501Y)和弗林蛋白酶裂解位点附近一个突变(A701V)。

  02 实验开展

  由于许多突变都驻留在NTD的抗原性超级位点或ACE2结合位点(也称为受体结合基序RBM)中,而这些位置均是强大的病毒中和抗体的主要靶标。因此,这些新变体是否会损害当前的单克隆抗体疗法或疫苗的功效引起了实验人员的担心。

  科研人员通过评估30mAb、20个恢复期病人血浆和22个疫苗免疫血清测试了对英国突变株B.1.1.7和南非突变株B.1.351病毒颗粒的敏感性。为了进一步分析每个突变位点对病毒的影响,科研人员基于VSV创建了SARS-CoV-2假病毒,总共制备了18种突变型假病毒,并且发现每种都具有足以进行中和研究的强效价。

  科研人员首先在VeroE6细胞中检测了12种RBD mAb对原始(WT)SARS-CoV-2(D614G)株、英国突变株B.1.1.7和南非突变株B.1.351病毒的中和活性。结果发现,三个mAb靶向“内侧”,四个靶向RBM,五个靶向“外侧”。为了进一步了解特定的峰(突变点)变化,科研人员测试了针对假病毒UKΔ8和SAΔ9的同一组mAb,以及仅包含突变株B.1.1.7或B.1.351中发现的单个突变的mAb。结果显示,针对英国突变株B.1.1.7的活性降低是由N501Y位点突变介导的,而S309的活性减弱是无法解释的;针对南非突变株B.1.351的活性完全丧失是由E484K位点突变介导的

 

  在此基础上,科研人员评估了六种NTD mAb对突变株B.1.1.7,B.1.351和WT(D614G)病毒的中和活性。发现,B.1.1.7和B.1.351都对抗体5-24和4-8以及4A8都具有极强的抗中和性,它们均靶向NTD的超抗原位点。然而,抗体2-17、4-19和5-7的活动受到不同程度的损害,尤其是针对B.1.351的中和作用。为了进一步了解这种特定突变带来的变化,我们随后针对仅包含B.1.1.7或B.1.351中发现的单个突变的假病毒测试了这些mAb。结果发现,英国突变株B1.1.7对大多数NTD mAb的抗性主要144del赋予的,而南非突变株B.1.351的抗性主要由242-244del/R246I赋予的

  SARS-CoV-2感染后一个多月后,科研人员从20例患者中获得了恢复性血浆。然后对每个血浆样品进行针对英国突变株B.1.1.7、南非突变株B.1.351和WT病毒的中和分析。结果显示,大多数血浆样品(20个中的16个)对南非突变株B.1.351的中和活性丧失> 2.5倍,而对英国突变株B.1.1.7的活性却保持不变。血浆中和ID50滴度结果显示,针对B.1.1.7的活性没有损失,但是针对B.1.351的实质损失(9.4倍)。对每种血浆样品进行突变型假病毒的测试发现,靶向B.1.351的血浆中和活性的丧失可能主要归因于E484K

  科研人员从NIH进行的Moderna SARS-Co-2 mRNA-1273 Vaccine的1期临床试验的12位参与者中获得相应血清(这些志愿者在第0天和第28天接受了两次疫苗(100μg)的免疫接种,并在第43天收集了血液)。又从10名接受辉瑞BNT162b2Covid-19疫苗的个体中获得了另外的疫苗血清(在第0天和第21天接受临床剂量,在第28天或之后收集血液)。通过测定每种被接种者血清样品对突变株B.1.1.7、B.1.351和WT病毒的中和作用。结果显示血清样品针对英国B.1.1.7的中和活性没有损失,而每个样品针对南非突变株B.1.351的活性都损失了。通过中和ID50效价的量化,科研人员发现针对英国突变株B.1.1.7的中和活性基本未变,但针对南非突变株B.1.351的中和活性则明显降低(12.4倍,Moderna10.3倍,辉瑞)

  03 总结

  COVID-19大流行已席卷全球,其病原体SARS-CoV-2仍在流行。结束这种大流行的现状取决于有效干预措施的发展。单抗和单克隆抗体(mAb)组合疗法已获得紧急使用授权,并且正在准备中。此外,多种疫苗构建体已显示出希望,包括两种具有约95%的抗COVID-19保护功效的疫苗。但是,这些干预措施是针对于2019年首次出现的SARS-CoV-2。

  不难发现,南非突变株B.1.351和具有相似S蛋白突变的新兴变异体对mAb治疗提出了新的挑战,并威胁到当前疫苗的保护功效

  

(来源:生命科学前沿)